۱- مقدمه
روش‌های متعارف رهاسازی دارو در بدن، عمدتا از دو راه گوارشی (قرص، کپسول، شربت) و غیرگوارشی (مانند تزریق، قطره‌های چشمی، کرم‌های موضعی)، در فواصل زمانی مشخص مصرف دارو، صورت می‌گیرد. در اغلب این روش‌ها، مسیر پیمایش دارو در بدن، طی مواجهه با محیط اسیدی معده، عبور از اتصالات سخت سلول‌های دیوارۀ روده و با ورود به چرخه درون کبدی همراه است که درنهایت جذب گردش خون می‌شود[۱]. در حال حاضر بیشتر داروها از طریق شیوه‌های سنتی و جذب سیستمیک به محل اثر خود می‌رسند و با هدر رفتن دارو در طول عبور از دستگاه گوارش، دستگاه گردش خون و بافت‌های حدواسط، دوز دارویی به صورت غیرواقعی و بیشتر از مقدار مورد نیاز برای درمان به کار می‌رود. پایه‌های این نگرش بر این اساس است که اگر غلظت کافی از دارو وارد گردش خون شود، بالاخره مقداری از آن برای درمان بیماری به محل اثر خود می‌رسد ولی با این حال، میزان زیادی از دارو در بافت‌های سالم بدن، عوارض جانبی ایجاد می‌کند[۲].
فرآیند دارورسانی هدفمند، موجب حفظ سطح غلظت‌های مناسب دارویی در مدت زمان طولانی می‌شود و موجب کاهش بسیاری از محدودیت‌های متعارف درمانی مانند تعداد دوزهای مصرفی، غلظت اولیه دارویی و همچنین عوارض جانبی ناشی از انتشار ساده دارو در توزیع سیستمی نامشخص می‌شود. هر سامانۀ تحویل هدفمند، شامل یک دارو، حامل و یک لیگاند هدف‌گذاری است که در آن، چگونگی توزیع، متابولیسم و جذب سلولی دارو، با توجه به خصوصیات فیزیکوشیمیایی و رفتار بیولوژیک حامل و لیگاند تعیین می‌شود. بنابراین طراحی حامل و لیگاند مناسب، باعث افزایش کارایی دارو در بافت بیمار و کاهش سمیت دارو در سایر بافت‌های سالم می‌شود[۳]. در این مقاله سازوکارهای کنترل رهایش دارو و روش‌های مختلف هدف‌گیری فیزیکی بررسی می‌شوند.
۲- پروفایل رهایش دارو
مشخصات رهایش دارو، نتیجه‌ای از یک یا چند سازوکار مشخص آزادسازی، درون بدن است که عبارتند از: ۱) آزاد سازی داروی متصل شده به سطح، ۲) انتشار از عرض ماتریکس‌های حامل، ۳) انتشار از دیواره میکروکپسول‌ها و میکروذرات، ۴) فرسایش و تخریب ماتریکس حامل و ۵) مکانیسم ترکیبی از فرآیند فرسایش/انتشار[۴]. در شکل۱، مهم‌ترین سازوکارهای رهاسازی دارو از سامانه‌های پلیمری نمایش داده شده است.
شکل۱- مشخصات رهایش دارو. الف) انتشار دارو از منافذ آبی، ب) انتشار از دیواره ماتریکس پلیمری، پ) پمپ اسمزی و ج) فرسایش. [۵]
ویژگی‌های رهاسازی دارو بدون استفاده از حامل، در شکل ۲-الف نمایش داده شده و تنها مزیت فرمولاسیون‌های معمولی، کمتر بودن هزینۀ تولید و توسعۀ آنها است. درمورد بیشتر داروها هرچه غلظت پلاسمایی دارو بیشتر باشد، میزان تخریب و حذف دارو از خون نیز بیشتر می‌شود. در ابتدای تجویز درون وریدی، یا اندکی بعد از جذب خوراکی دارو به گردش خون، غلظت دارویی در بیشترین مقدار است. در این زمان نرخ تخریب دارو با توجه به شیب تند منحنی حذف دارو بیشتر است و هرچه به انتهای نمودار نزدیک می‌شویم و غلظت پلاسمایی دارو کم می‌شود، میزان حذف هم کمتر می‌شود. از طرف دیگر، شکل ۲-ب، ویژگی‌های رهایش دارو با سامانه‌های نانومتری سادۀ درجه-صفر را نشان می‌دهد. در این سامانه‌ها، نرخ تخریب مواد در پلاسمای خون ثابت است[۶] و نیمه عمر آن از چند ساعت تا چند ماه می‌تواند متغیر باشد. توسعۀ بیشتر سامانه‌های دارورسانی هدفمند نانومتری، با توجه به شرایط درمان و نیازهای بیماری، امکان بهتری از جهت قابلیت برنامه‌ریزی در رهایش دارو دارند. (شکل ۲-ج) در نانوسامانه‌های حامل دارو، امکان کپسوله کردن چندین دارو با مکانیسم‌های تعاملی مختلف در داخل یک ماتریس وجود دارد و همچنین با استفاده ازسامانه‌های نانومتری حساس به محرک، برنامه‌ریزی رهایش دارو، به خوبی قابل تنظیم است[۴].
شکل۲- مشخصات رهایش و حذف دارو. پنجره درمانی نشان‌دهنده غلظت‌های مختلف یک دارو در گردش خون بدن است که اثرات درمانی ایمنی فراهم می‌کند. الف) رهایش دارو بدون حامل، ب) رهایش دارو با سامانه‌ي درجۀ صفر، ج) رهایش دارو با سامانۀ نانومتری[۴]
۳- کنترل رهایش دارو
استفاده از سیستم‌های دارورسانی سنتی، در فواصل زمانی مشخص، هیچ کنترلی در زمان، مکان و سرعت رهایش دارو ندارد. همچنین تحویل دارو در بافت هدف، باید تا زمان معرف بعدی، نیاز درمانی بیمار را برطرف کند و در نوبت‌های متناوب مصرفی، ممکن است نوسانات غلظت دارو، از گسترۀ درمانی فراتر رفته و عوارض جانبی بیشتری ایجاد کند[۲]. از طرف دیگر، بسیاری از داروها ناپایدار و سمی بوده و دوره اثربخشی آنها کوتاه است. بعضی از داروها هم ممکن است مشکل انحلال‌پذیری داشته باشند. برای حل این مشکلات، سیستم‌های نانومتری حامل دارو، ویژگی‌های مطلوبی برای کپسوله کردن بسیاری از داروها و مواد تشخیصی تصویربرداری دارند و ضمن محافظت از دارو در حین فرآیند انتقال، رهایش کنترل شده و تحویل به بافت هدف، روشی برای محافظت بدن در برابر داروهای بسیار سمی است[۷].
سیستم‌های انتقال دارو در چند سال گذشته اهمیت بیشتری پیدا کرده‌اند. نکتۀ قابل توجه درمورد آنها، این است که هرکدام از سامانه‌های دارویی دارای خصوصیات شیمیایی، فیزیکی و مورفولوژیکی خاص خود هستند و با فعل و انفعالات شیمیایی مختلفی مثل پیوندهای کوالانسی، هیدروژنی و یا با تعامل‌های فیزیکی مثل برهمکنش‌های الکترواستاتیک و واندروالس، تمایلات اتصالی مختلفی به انواع داروهای قطبی و غیرقطبی دارند. علاوه بر این، عوامل دیگری مثل ترکیب شیمیایی نانوذرات و انواع اشکال مختلفی از نانوسامانه‌ها که با دارو در ارتباط هستند، نقش مهمی در پروفایل رهایش کنترل‌شدۀ دارو دارند. به طور کلی رهاسازی دارو از سامانه‌های نانومتری حامل دارو، از طریق سازوکارهای مختلف انتشار، انحلال‌پذیری، واکنش شیمیایی و رهاسازی وابسته به دریافت یک محرک خاص صورت می‌گیرد[۲].
۴- هدف‌گیری فیزیکی
یکی از روش‌های برنامه‌گذاری برای آزادسازی داروها، استفاده از سامانه‌های دارویی پاسخگو به محرک است. این سامانه‌ها در اثر تغییر ساختار، حلالیت، شکل، اندازه یا بارسطحی خود به دنبال پاسخ به یک یا چند محرک، بار دارویی خود را در محل مورد نظر رها می‌کنند. محرک‌ها را می‌توان با توجه به منشا آنها (داخلی و خارجی) یا نوع سیگنال (شیمیایی یا فیزیکی) طبقه‌بندی کرد[۴]. همانطور که در شکل ۳ نیز نمایش داده شده، برخی سامانه‌های دارویی با هدف‌گیری فیزیکی به نیروهای مختلف خارجی نظیر میدان مغناطیسی، فراصوت، نور، حرارت و میدان الکتریکی، در رهایش عوامل دارویی پاسخ می‌دهند. به نظر می‌رسد از بین این موارد، استفاده از میدان مغناطیسی، میدان الکتریکی (الکتروپوراسیون)[۱]، نور و امواج فراصوت کاربرد گسترده‌تری داشته باشد[۳].
شکل۳-سامانه‌های دارورسانی هدفمند با نیروهای فیزیکی[۸]
۱-۴- نانوذرات و میدان مغناطیسی
در مهندسی زیست‌پزشکی[۲]، نانوذرات مغناطیسی به دلیل خصوصیات منحصر به فرد خود از قبیل: ۱) برهمکنش دوقطبی‌های مغناطیسی که در اثر یک میدان مغناطیسی خارجی، منجر به تجمع نانوذرات در بافت مورد نظر می‌شود. ۲) امکان بهینه‌سازی با عامل‌دار کردن و افزایش سازگاری زیست‌محیطی ۳) تخصصی شدن با استفاده از لیگاندهای هدف‌گذاری[۳]، در مقاصد مختلفی از جمله: ۱) جداسازی مغناطیسی سلول‌ها و اجزای زیستی، ۲) دارورسانی، ۳) درمان گرمایشی تومورها با فرکانس امواج رادیویی و ۴) به عنوان عوامل افزایش کنتراست تصویربرداری‌هایی مثل
