مقدمه ای بر نانوحامل‏ های دارویی

1- مقدمه

سیستم‌‌های انتقال دارو (drug delivery systems, DDS) برای بهبود خواص دارویی و درمانی برخی از داروها توسعه یافته‌اند و غالباً به صورت یک مخزن، دارو را درون خود جای می‌دهند. ‏این سیستم‏‌ها دارو را به مقدار معین و در محل خاص، آزاد نموده و رهایش و توزیع آن را در بدن کنترل می‌کنند. نانوذرات به‌‏طور گسترده در دارورسانی مورد استفاده قرار می‌گیرند. در سال‏‌های اخیر، توجه زیادی به سنتز‏ نانوساختارها و استفاده از آنها به ‏عنوان حامل‌‌ برای دارورسانی شده است، چرا که ‏این ساختارها چندین مزیت اصلی دارند: (الف) کنترل و کاهش نرخ رهایش دارو، (ب) حفاظت از مولکول‌های دارو، (ج) داشتن سایز کوچک‌تر از سلول، (د) قابلیت عبور از موانع زیستی جهت تحویل دارو به محل هدف، (ه) افزایش ماندگاری دارو در جریان خون، (ک) دارورسانی هدفمند، و (م) زیست‌‌سازگاری. این ویژگی‌ها موجب افزایش بازده درمانی داروها می‌شوند. در نیم قرن اخیر، پیشرفت‏‌های زیادی در علوم پلیمر، شیمی، زیست‏شناسی، مکانیک، و فیزیک حاصل شده است که از این رهگذر، انواع گسترده‌ای از نانوحامل‌‌ها با خصوصیات منحصربه‌فرد و کارایی مختلف، برای کاربردهای زیست‌‌پزشکی معرفی شده‌اند [1].

2- تقسیم‌‌بندی نانوحامل‌های دارویی

به‏ طور کلی، می‌توان حامل‌‌های دارویی را به دو دسته کلی «حامل‌‌های آلی» یا organic و «حامل‌های غیرآلی» یا inorganic طبقه‌‌بندی کرد. هر کدام از ‏این دسته‏‌ها به زیرشاخه‏‌های کوچک‌تری تقسیم‏‌بندی می‌شوند (شکل 1 را ببینید) [3و2].

1-2- نانوحامل‌های غیرآلی

·        نانوذرات سرامیکی
نانوذرات سرامیکی غالباً از مواد غیرآلی مانند سیلیکا و آلومینا تهیه می‌شوند. البته این ذرات به‏ این دو ماده محدود نمی‏شوند ‌و اکسیدهای فلزی دیگر (مانند اکسید آهن، اکسید نقره، و سولفیدهای فلزی) نیز در ساخت آنها در ابعاد و اشکال گوناگون مورد استفاده قرار می‏‌گیرند. این ذرات می‏‌توانند متخلخل باشند و مخازنی را‏ برای بارگذاری داروها (loading) و جلوگیری از تخریب آنها فراهم کنند. سیلیکا و سیلیکای متخلخل، پرکاربردترین ‏این دسته از ترکیبات هستند و نمونه مشهور تجاری آن با نام MCM-41 در بازار به فروش می‌رسد. با توجه به سنتز آسان و امکان تغییرات سطحی بسیار بر روی‏ این ذرات، مواد سرامیکی حامل‌‌های جذابی برای دارورسانی به‏ شمار می‌‌روند [3].

·        نانوذرات فلزی
نانوذرات فلزی در دارورسانی، تشخیص بیماری‌ها و تهیه حسگرهای زیستی کاربرد زیادی دارد. تاکنون طیف گسترده‌ای از ذرات فلزی تولید و مورد ارزیابی قرار گرفته‌اند، اما طلا و نقره پرکاربردترین آنها هستند. می‌توان این ذرات را در اندازه‌ها‌ و اشکال‏ مختلف و با توزیع اندازه ذره‏‌ای باریک (narrow particle size distribution) تولید کرد. یکی از ویژگی‏‌های منحصربه‌فرد این ذرات، تغییر رفتار نوری آنها با تغییر اندازه ذرات است. به بیان دیگر، نانوذرات با اندازه‌‏های مختلف، رنگ‏‌های متفاوتی را در طول موج‏‌های مرئی از خود نشان می‌دهند (شکل 2 را ببینید). از این ویژگی می‌‌توان در تشخیص بیماری‌‏ها و دارورسانی بهره برد و تشخیص و توزیع داروها را تسهیل کرد. اصلاح سطحی‏ این ذرات بسیار آسان است و لیگاندهای مختلف مانند قندها، پپتیدها، پروتئین‌‌ها و DNA، قابلیت اتصال به ‏این ذرات را دارند [3].

·        نانوذرات مغناطیسی
نانوذرات سوپرپارامغناطیس اکسید آهن یکی دیگر از مواد غیرآلی هستند که کاربرد گسترده‌ای در دارورسانی دارند و اغلب با روش‌‏های شیمیایی (مانند روش هم‌رسوبی) و زیستی (با کمک باکتری) سنتز می‌شوند. از مزایای مهم ‏این ترکیبات می‌توان به اصلاح آسان سطح ذرات و اتصال مستقیم لیگاند به آن اشاره کرد. این ذرات به دلیل خاصیت سوپرپارامغناطیسی می‌توانند در «دارورسانی هدفمند با کمک میدان مغناطیسی» یا magnetically induced drug delivery مورد استفاده قرار گیرند. به بیان ساده‌تر، می‌توان نانوذرات مغناطیسی را پس از بارگذاری با دارو، به‏ وسیله اعمال میدان مغناطیسی خارجی، به نقطه خاصی از بدن هدایت کرد و دارو را به محل مورد نظر تحویل داد. نانوذرات سوپرپارامغناطیس مگهمیت (γ-Fe₂O₃) و مگنتیت (Fe₃O₄) عمده‌‏ترین نانوذرات مغناطیسی مورد استفاده در دارورسانی هستند. این ذرات معمولاً برای افزایش زیست‌سازگاری، با پلیمرهایی مانند دکستران یا کیتوزان عامل‏‌دار می‏ شوند [3].

·        نانوذرات کربنی
نانولوله‏‌های کربنی و فولرن‌‌ها دو دسته مهم از ترکیبات کربنی هستند که اخیراً در دارورسانی بسیار مورد توجه قرار گرفته‌‌اند. اندازه، شکل، و خصوصیات سطحی موجب شده تا این مواد قابلیت استفاده در دارورسانی را داشته باشند. نانولوله‌‏های کربنی تک‌جداره و فولرن‌های 60 کربنه (شکل 3 را ببینید) قطری در حدود 1 نانومتر دارند که نصف قطر یک مارپیچ DNA است. این ذرات به ‏دلیل اندازه‏ کوچک خود به آسانی می‌‌توانند از عرض غشاها و سدهای بیولوژیکی عبور کنند و خود را به درون سلول برسانند. این ساختارها با دارا بودن سطح بالا، امکان مهندسی سطح را به‌راحتی فراهم می‏‌کنند. سطح این ذرات غالباً به منظور افزایش زیست‌سازگاری و قابلیت حمل مواد مختلف دارویی، با گروه‌‌ها و ترکیبات گوناگون عامل‌دار می‌‌شود. می‌توان از این ذرات، به عنوان حامل برای حمل مولکول‌‌های زیستی مانند پروتئین، DNA و انواع داروها استفاده کرد. ترکیبات دارویی بر سطح یا درون این ساختارها بارگذاری می‏‌شوند. هدفمندسازی و انتقال همزمان دو یا چند ترکیب، از دیگر ویژگی‌‏های بارز این ذرات در دارورسانی هدفمند است [3].

2-2- نانوحامل ‏های آلی

·        لیپوزوم
لیپوزوم برای اولین بار در سال 1961 توسط بنگام (Bangham) شناسایی شد. ‏این وزیکول‏‌های دولایه، از یک بخش مایی محبوس شده در یک غشای لیپیدی دولایه (غالبا از جنس فسفولیپیدهای طبیعی و یا سنتزی) تشکیل می‌‌شوند. ماهیت دوگانه‌‏دوستی (آمفی‌فیلیک)، زیست‏‌سازگاری، و سهولت انجام تغییرات سطحی، از جمله ویژگی‌های مهمی هستند که ‏این ساختارها را به ‏گزینه‌‌ای مناسب برای دارورسانی هدفمند تبدیل کرده‌اند. اولین فرمولاسیون لیپوزومی معرفی شده به بازار دارویی دنیا، یک لیپوزوم پگیله شده حاوی دوکسوروبیسین به نام Doxil®  است (شکل 4 را ببینید). پگیله کردن یا PEGylation به معنی پوشاندن سطح نانوذرات با پلیمر پلی‌اتیلن‌گلیکول (PEG) است. حضور پلی اتیلن گلیکول (PEG) در سطح ‏این لیپوزوم موجب افزایش نیمه ‏عمر گردش داروی دوکسوروبیسین می‌‏شود [3و1].

·        نانوذرات لیپیدی جامد
نانوذرات لیپیدی جامد (solid lipid nanoparticles یا SLN) نمونه دیگری از نانوذرات لیپیدی هستند که از یک ماتریس لیپیدی جامد متشکل از تری‏گلیسیریدها، لیپیدها، اسیدهای چرب، استروییدها و موم ‏ها تشکیل شده‌اند و اندازه‌‏ای کمتر از 1 میکرومتر دارند. به منظور افزایش پایداری ‏این ذرات لازم است در فرمولاسیون آنها، ترکیبات اصلاح کننده سطحی (surfactants) استفاده شود. از این نانوذرات می‌توان به منظور بارگذاری و حمل داروهایی با حلالیت بسیار کم در محیط آبی استفاده کرد و آنها را در مدت زمان مشخص آزاد، و با کمک روش‏‌های مختلف مانند روش‌های خوراکی و تزریقی به موضع مورد نظر رساند [4].

·        نانوذرات پلیمری
شاید نانوذرات پلیمری رایج‌‌ترین مواد در دارورسانی به شمار می‌روند. پلیمر به‏‌کار رفته در رهاسازی کنترل شده دارو می‌بایست زیست‌سازگار و غیرسمی بوده و ناخالصی‏‌های قابل نشت نداشته باشد. این ذرات از نظر فیزیکی نیز باید ساختار مناسبی داشته و نیمه‌ عمر مورد نظر را دارا باشد. پلیمرهای به ‏کار رفته در ساخت نانوذرات پلیمری می‌توانند سنتزی و یا طبیعی باشند. این ذرات غالباً از انواع پلیمرهای زیست‌تخریب‏‌پذیر انتخاب می‌شوند. مزیت استفاده از نانوذرات پلیمری، پایداری بالای آنها و امکان تولید در مقیاس بالا است.

سیستم‏‌های وزیکولی (نانوکپسول‌ها) و سیستم‏‌های ماتریسی (نانوسفر یا Nanospheres) جزء نانوذرات پلیمری محسوب می‌شوند. در نانوکپسول‌ها، دارو در داخل حفره‌ای پلیمری محبوس می‌شود اما در نانوسفرها، دارو در ماتریس پلیمری پراکنده می‌شود [4و3]. در حقیقت، نانوسفرهای پلیمری، ساختارهای کروی یکنواخت و کوچکتر از اندازه یک میکرون هستند که از پلیمرهای غیرقابل‌تجزیه (non-biodegradable) یا تجزیه‌پذیر (biodegradable) ساخته می‌شوند. جزء پلیمری، در یک فاز آلی پراکنده می‌شود و سپس اتصال عرضی برقرار می‌کند تا ساختارهای کروی تشکیل شوند. می‌توان مولکول‌های دارو را در داخل یک نانوسفر توخالی به دام انداخت یا در ماتریس یک نانوسفر جامد گنجاند.

Abraxane® اولین نانوداروی پلیمری است که در سال 2005 توسط شرکت آمریکایی American Pharmaceutical Partners and American Bioscience به بازار دارویی دنیا معرفی شد. این دارو حاوی نانوذرات داروی پکلی‏تاکسول متصل شده به آلبومین است. ‏این فرمولاسیون عاری از ترکیبی به نام chromophore-EL است که در فرمولاسیون‏‌های قبلی داروی پکلی‏تاکسول، به منظور افزایش حلالیت مورد استفاده قرار می‌گرفت. ترکیب کروموفور باعث ‏ایجاد حساسیت‌‌های شدید در برخی از بیماران می‏‌شود. با ‏این موفقیت اثبات شد که فناوری نانو می‏‌تواند محصولاتی را معرفی نماید که برخی از مشکلات علم فرمولاسیون را حل می‌کنند.

·        مایسل‏‌های پلیمری
مایسل‏‌های پلیمری، ماکرومولکول‏‌های خودآرایی هستند که از بلاک کوپلیمرها (block copolymers) و با پیوندهای غیرکووالانسی تشکیل می‌شوند. مایسل‌های بلاک کوپلیمری، ساختار هسته-پوسته (core-shell) دارند. ویژگی‌های خاص مایسل‌‏ها مانند غلظت بحرانی تشکیل مایسل (critical micellization concentration یا CMC)، عدد تجمعی (aggregation number)، اندازه، و شکل ساختار نهایی آنها، به ساختار و طول زنجیره‌های پلیمری در بلاک کوپلیمر بستگی دارد. مایسل‏‌های پلیمری معمولا CMC پایینی دارند که این امر بر توانایی آنها در افزایش حلالیت داروهای بارگذاری شده در آنها و افزایش پایداری مایسل موثر است [4].

مایسل‏‌ها با توجه به ظرفیت بالای بارگذاری دارو، پایداری در شرایط فیزیولوژیکی، سرعت انحلال کمتر، تجمع بیشتر دارو در محل اثر، و توانایی تغییرات سطحی، در دارورسانی هدفمند،کاربردهای گسترده‌ای دارند. برای نمونه، مایسل پلیمری NK911 (حاوی داروی دوکسوروبیسین) و مایسلNK105  (حاوی داروی پکلی‏تاکسول)، در فازهای نهایی مطالعات بالینی برای ورود به بازار دارویی دنیا قرار دارند.

·        دندریمرها
دندریمرها ماکرومولکول‌‏های سنتزی و شاخه‌‏داری هستند که ساختاری شبیه درخت با اندازه و شکل مشخص دارند. ‏تابع توزیع اندازه ذرات در این ساختارها، بسیار باریک (monodispersed) بوده و می‌توان سطح آنها را با واکنش‌‌های شیمیایی یا فیزیکی به راحتی تغییر داد و مولکول‌های دارو را چه به صورت پراکنده‌سازی در سطح ساختار و چه کپسوله کردن در داخل آن، با دندریمر همراه نمود. دندریمرهای موجود در دارورسانی غالباً از پلیمرهایی مانند پلی‌آمید آمین، پلی‌(گلوتامیک اسید)، پلی اتیلن آمین، پلی پروپیلن آمین، و پلی اتیلن گلیکول تهیه می‌شوند.

در دهه 70 میلادی، ووگل و تومالیا اولین افرادی بودند که به سنتز دندریمرها پرداختند و با قرار دادن مونومرها در امتداد یکدیگر، به ساختارهای درختسان دست یافتند. Vivagel® اولین سیستم مبتنی بر نانوذرات دندریمری است که وارد بازار دارویی شده است (شکل 5) [4].

·        پلیمرزوم‌‏ها
پلیمرزوم‌‏ها (Polymersome) از کوپلیمرهای دوگانه‌‏دوست ساخته می‌شوند که در آب، ساختارهای دولایه و سه‌لایه تشکیل می‌دهند. ‏این ساختارها در مقایسه با لیپوزوم‌‏ها (دارای ساختار وزیکول‌مانند از جنس فسفولیپید)، نفوذ کمتری به سلول دارند. هرچه بخش آبگریز کوپلیمر بلندتر باشد، ‏این خاصیت بیشتر خود را نشان می‌شود. ‏این مزیت می‌‏تواند در کاهش سرعت آزادسازی دارو موثر باشد. ‏این ساختارها پایداری مکانیکی و زیستی بیشتری در مقایسه با لیپوزوم‌‏ها دارند زیرا تداخلات وزیکول و ماکروفاژ در ‏این دسته از ساختارها کمتر بوده و محافظت بیشتری از دارو به عمل می‌آید. با وجود تمام مزایای ذکر شده، هنوز از ‏این ساختار، فرمولاسیونی در بازار دارویی وجود ندارد.

·        نانوذرات هیدروژل
نانوذرات هیدروژل، ساختارهای سه‌‏بعدی پلیمری هستند که برای کپسوله کردن و انتقال داروها مورد استفاده قرار می‌گیرند. این ساختارها در آب یا محیط، متورم شده و حجم زیادی از این مایعات را به درون خود هدایت می‌کنند. هیدروژل‏‌های پاسخگو به محرک (Stimulus-responsive hydrogels) نیز وجود دارند که تغییرات محیطی مانند تغییر دما وpH، سبب آزادسازی دارو از آنها می‌شود. ‏این سیستم‏‌ها برای انتقال DNA و پروتئین، ترمیم زخم، ساخت حسگرهای زیستی، و مهندسی بافت مورد استفاده قرار می‌گیرند [3].

3- آینده تحقیقات

در حال حاضر، بیشتر توجه پژوهشگران بر روی نانوذرات هیبرید آلی- غیرآلی متمرکز شده است تا بتوانند ویژگی‏‌های بهتری از نانوذرات را شناسایی و معرفی کنند. برای نمونه، با توجه به ویژگی‌های منحصربه‌فرد نانوذرات سوپرپارامغناطیس در دارورسانی، تغییرات سطحی ‏این ذرات و هیبرید کردن آنها با یکی از سیستم‌‏های نامبرده مانند پلیمرها می‌‏تواند از اکسید شدن نانوذرات جلوگیری نماید. از طرف دیگر، خود پلیمر با تغییر ساختار می‌‏تواند به افزایش هدفمندی در دارورسانی کمک کند.

علاوه بر ساخت ذرات هیبریدی، ‏ایجاد ساختارهایی با عملکرد چندگانه (multifunctional) نیز از اهداف پیش رو در حوزه‌های پژوهشی به شمار می‌رود. برای نمونه، اگر بتوان بر روی یک نانوذره سوپرپارامغناطیسی، پلیمر منحصر به فردی را هیبرید کرد و سپس بر روی آن، آنتی‏ بادی و یا گیرنده خاصی را نشاند، می‌توان به طور موفقیت‌آمیزی حساسیت و اختصاصی بودن (selectivity) سیستم را بهبود داد و از عوارض دارو به شدت کاست. همچنین توزیع این ذرات در بدن با روش تصویربرداری رزونانس مغناطیسی (MRI) قابل ردیابی خواهد بود.

4- انواع دارورسانی توسط نانوحامل‌‏ها

تا ‏این بخش، به معرفی نانوحامل‌‏های دارویی پرداخته شد. تمام تلاش‏‌های انجام شده در ساخت حامل‏‌های مختلف با این هدف انجام می‌شود که دارو به صورت هدفمند و اختصاصی به محل اثر خود برسد. در ‏این بخش، به نحوه‏ دارورسانی توسط نانوذرات پرداخته خواهد شد.

به طور کلی، نانوذرات به دو روش فعال (active targeting) و غیرفعال (passive targeting) عمل دارورسانی را انجام می‌‏دهند. در روش غیرفعال، سیستم به کمک شرایط فیزیکو-آناتومیکی به محل هدف می‌‌رسد. نانوذراتی با اندازه کوچکتر از 100 نانومتر به راحتی از مویرگ‏‌های سیستم رتیکولواندوتلیال عبور می‏‌کنند و به ماکروفاژهای کبدی و طحال می‏‌رسند و توسط آنها بلعیده می‌‏شوند. با اطلاع از این ویژگی می‌‏توان برای درمان بیماری‌های کبد و طحال اقدام نمود؛ به این صورت که ابتدا دارو وارد ماکروفاژ شده و با تجمع درون آن، اثربخشی خود را اعمال می‌‌کند و سپس این ماکروفاژها می‌توانند به عنوان سیستم دفاعی بدن، در جهت درمان بیماری‏‌های کبد و طحال به ‏کار گرفته شوند.

نمونه دیگر از ‏این شرایط، نفوذپذیری عروقی مرتبط با سیستم ناقص لنفی و عروقی در تومورهای سرطانی است. به ‏این معنی که داروها بعد از خروج از سیستم گردش خون و ورود به نواحی آلوده شده با تومور، به علت نقص در سیستم لنفی، کمتر از موضع خارج شده و در نتیجه در آنجا تجمع یافته و مدت بیشتری می‌‏توانند اثر درمانی خود را اعمال کنند. از لیپوزوم و ذرات پلیمری و مایسلی به خوبی در ‏این روش به منظور دارورسانی بافتی استفاده می‌شود. به‏ علاوه، شرایط محیطی بافت‏‌های سرطانی نیز با سایر بافت‌ها متفاوت است. در بافت سرطانی، غالباً دما کمی بیشتر از بافت‌‌های اطراف (معمولا بیشتر از 40 درجه) و pH نیز کمی پایین‌تر (حدود5/4) است. با استفاده از این ویژگی نیز می‏‌توان به منظور افزایش بازده، دارورسانی غیر فعال حساس به pH و دما انجام داد [4-1].

در روش دارورسانی فعال در مقایسه با دارورسانی غیرفعال، امکان انتقال اختصاصی‌‏تر داروها به بافت و سلول وجود دارد. با کانژوگه کردن (conjugate یا مزدوج کردن) حامل با ترکیبات هدف‌گیر (لیگاندهای هدفگیر) نظیر آنتی‌‌بادی‌‏ها می‌‌توان به ‏این هدف نائل آمد. ‏این تغییرات بر روی اکثر نانوحامل‌‏ها قابل انجام است و این موضوع طی سال‏‌های اخیر به شدت مورد توجه و مطالعه قرار گرفته است.

بحث و نتیجه ‏گیری

با توسعه فناوری نانو و ورود آن به سایر علوم و اثرپذیری آن از علوم دیگر، سنتز انواع نانوذرات با ساختارهای مختلف و مواد تشکیل‏‌دهنده‏ متفاوت امکان‌پذیر شده است. هر کدام از این مواد، نقاط قوت و ضعف خاص خود را دارند و توانسته‌‏اند گامی موثر در بهبود عملکرد ذرات برجای بگذارند. دارورسانی هدفمند از جمله پرکاربردترین زمینه‌‏هایی است که نانوذرات توانسته‌‏اند در قالب سیستم‏‌های مختلف مانند حامل‏‌های پلیمری، لیپیدی، فلزی، سرامیکی و غیره سهمی بزرگ در بهبود دارورسانی برای انواع بیماری‌‌ها به‏ ویژه بیماری‌‌های صعب‌‏العلاج نظیر سرطان داشته باشند.