گرما درمانی با نانوذرات مغناطیسی

1- مقدمه

همان‌طور که در مقاله مقدمه هایپرترمیا اشاره شد، هایپرترمیای تمام بدن نیاز به کنترل دقیق حرارت و شرایط فیزیولوزیک بیمار دارد، بنابراین روش‌های هایپرترمی موضوعی به شدت رو به گسترش است. هایپرترمیای القایی با نانوذرات مغناطیسی به وسیله میدان متناوب مغناطیسی خارجی نیز از جمله این موارد است. اگرچه استفاده از اکسید آهن در گرمایش تومور، اوّلین بار توسط Gilchirist در سال 1957 گزارش شده است و رفته رفته بر تعداد مقالات چاپ شده در این زمینه به خصوص در سال‌های اخیر، افزوده شده است، اما این روش با چالش‌های تکنیکی بسیاری مواجه شده است که مانع از رسیدن این روش به بالین شده است. تقریباً در همه موارد سعی بر این شده است که از کمترین مقدار نانوذره برای به دست آوردن افزایش گرمای مورد نیاز استفاده شود، بنابراین از واحد وات بر گرم برای بیان توان هدر رفته (Specific loos power, SLP) توسط نانوذرات برای القای حداقل حرارت مورد نیاز در توموراستفاده می‌شود.
با این که در حال حاضر از قراردهی ایمپلنت‌های مغناطیسی میکروسکوپی در اطراف و داخل ناحیه توموری (Seeds) برای درمان هایپرترمی مغناطیسی بعضی انواع سرطان در فاز بالینی استفاده می‌شود، اما بیشتر تلاش‌ها بر روی پتانسیل تولید حرارت توسط نانوذرات مغناطیسی است که قابلیت تزریق مستقیم به خون را داشته باشند. این گونه مواد شامل طیف وسیعی از نانوذرات شامل نانوذرات فرومغناطیس چند دامنه (multi domain) در اندازه‌های تقریبی 100 نانومتر تا نانوذرات تک دامنه و نانوذرات سوپرپارامغناطیس زیر 10 نانومتر است. جدا از چندین مطالعه که بر روی استفاده از آلیاژهای مغناطیسی خاص یا استفاده از فلزات دو ظرفیتی مانند کبالت انجام شده است، در بیشتر مطالعات این حیطه از دو ترکیب اکسید آهن مگنتیت (magnetite یا Fe₃O₄) و مگمیت (maghemite یا γ-Fe₂O₃) استفاده می‌شود. زیرا این دو ترکیب دارای پایداری شیمیایی مناسب بود و فاقد اثرات زیان ‎بخش فلزاتی مانند کبالت است.
در نانوذرات مغناطیسی، از اتلاف مغناطیسی (Magnetic losses) می‌توان برای افزایش حرارت به ‌وسیله پروسه‌های مختلف برعکش شدن مغناطیسی (Magnetic Reversal) بهره برد. این افزایش حرارت به فاکتورهای مختلفی از جمله، قدرت میدان به کار گرفته شده، فرکانس استفاده شده و خواص ذرات مغناطیسی مورد استفاده بستگی دارد. از جمله این خواص می‌توان به خواص ساختاری مانند اندازه ذرات، توزیع اندازه ذرات، شکل و کریستالینیته ذرات اشاره کرد.
نتایج مطالعات مختلف نشان داده که بیشترین مقدار اتلاف مغناطیسی (SLP) (تقریبا تا 1W/g^-1) در گستره‌ای از ذرات کوچک سوپرپارامغناطیس تا ذرات بزرگ فرومغناطیس قابل دست‌یابی است. اما از آنجایی که ذرات کوچک سوپرپارامغناطیس پایداری کلوییدی بسیار بیشتری دارند، در مطالعات هایپرترمی بیشتر مدنظر هستند.

2- فرآیندهای اتلاف مغناطیسی ایجادکننده گرمایش مغناطیسی

اتلاف مغناطیسی در ذرات مغناطیسی با به‌کارگیری میدان مغناطیسی متناوب و از طریق پروسه‌های مختلفی مثل: 1) هیسترزیس (Hystersis)، 2) آسایش نیل (Neel relaxation) و آسایش براونی (Brown relaxation) منجر به افزایش دما می‌شود. این فرآیندهادر بخش زیر به صورت خلاصه بیان می‌شوند.

1-2- هیسترزیس

جهت فهم بهتر نحوه ایجاد گرما در ذرات مغناطیسی، ابتدا لازم است خصوصیات مواد مغناطیسی دانسته شود. با بررسی مغناطیسی شدن مواد در حضور میدان مغناطیسی خارجی (H) می‌توان خصوصیات مغناطیسی مواد را بررسی کرد (شکل1).

برای فهم بیشتر خصوصیات مغناطیسی مواد به مقاله “خواص مغناطیسی مواد» و “تأثیرات ورود به محدوده نانومتری” مراجعه کنید.
بسیاری از خواص مغناطیسی مواد از منحنی میدان-مغناطیسی شدن (M-H) آن‌ها فهمیده می‌شود. همان‌طوری که در شکل 2 دیده می‌شود، در حضور میدان مغناطیس حداکثر، ماده فرومغناطیس به اشباع مغناطیسی (Ms) می‌رسد و پس از آن حتی با کاهش قدرت میدان تا مقدار صفر، دارای مغناطیس باقیمانده (M_r) هستند. برای این که مغناطیسی شدن به مقدار صفر برسد، نیاز به اعمال میدان در جهت مخالف جهت اولیه است. به قدرتی از میدان که در آن مغناطیسی شدن ماده فرومغناطیس صفر می‌شود، میدان پسماندزدا [(coercive)(H_c)] گفته می‌شود. همان‌طوری که در شکل دیده می‌شود، برعکس شدن مغناطیسی منجر به ایجاد لوپ هیسترزیس در مواد فرو و فری‌مغناطیس می‌شود.

همان‌طوری که از نمودار هیسترزیس مواد فرومغناطیس مشخص است، برای غلبه بر دیواره دومین‌ها که به وسیله خواص ذاتی ماده، آنیزوتروپی، مرزدانه‌ها و ناخالصی‌ها در مواد ایجاد می‌شود، به انرژی خارجی نیاز است. اگر میدان خارجی مغناطیسی متناوب به صورت پیوسته بر مواد فرومغناطیس یا فری مغناطیس اعمال شود، یک جریان پیوسته از انرژی به این مواد انتقال می‌یابد که در ماده به حرارت تبدیل می‌شود. این امر مبنای فیزیکی درمان‌های هایپرترمی مغناطیسی در مواد فرو و فری مغناطیس است که توسط رابطه‌ زیر بیان می‌شود.
P_FM=µ₀f ∫HdM
در این رابطه PFM گرمای تولید شده در واحد حجم به وسیله ذره فرومغناطیس، f بیان‌کننده‌ فرکانس و عبارت انتگرال نشانگر مساحت لوپ هیسترزیس است.

2-2- جابه‌جایی دیواره دامنه‌های مغناطیسی

دامنه مغناطیسی به گروهی از اسپین‌های هم‌جهت مغناطیسی گفته می‌شود که در کنار هم هستند و در پروسه مغناطیسی شدن با همدیگر به میدان مغناطیسی پاسخ می‌دهند. در مواد فرومغناطیس حجیم (Bulk) چندین دامنه مغناطیسی وجود دارد. این دومین‌های مغناطیسی به وسیله دیواره دومین‌ها از یکدیگر جدا می‌شوند که پهنا و جنس این دیواره‌ها از نوع انرژی است. جابه‌جایی این دیواره‌ها به معنی برعکس‌شدن مغناطیسی و منبع اصلی اتلاف انرژی است.
در شکل 3 ارتباط بین کوئرسیویتی (H_c) و اندازه ذره مشاهده می‌شود. در ذرات بزرگ، از لحاظ انرژی، ایجاد دیواره دومین به صرفه است و ساختارهای چند دامنه ایجاد می‌شود. مغناطیسی‌شدن در ذرات بزرگ، از طریق هسته‌زایی دومین مغناطیسی جدید و جابه‌جایی دیواره‌های دومین قبلی توضیح داده می‌شود. با کاهش اندازه ذره تا اندازه بحرانی (D_c) دیگر ایجاد دیواره دومین از لحاظ انرژی به صرفه نیست. به این گونه ذرات که فاقد دیواره دومین هستند، ذرات تک دومین گفته می‌شود. در ذرات تک دومین مغناطیسی شدن از طریق چرخش هم فاز اسپین‌ها اتفاق می افتد. با کاهش بیشتر اندازه ذره، ذرات فاقد کورسیویتی ایجاد می‌شود که به سوپرپارا‌مغناطیس معروف هستند.

3-2- آسایش براونی و آسایش نیل

برای درمان‌های هایپرترمی، ذرات سوپرپارامغناطیس به طور معمول در آب پرآکنده می‌شوند که به چنین محلول‌هایی فروفلوئید نیز گفته می‌شود. وقتی جهت میدان مغناطیس خارجی بر روی چنین فروفلویید‌هایی تغییر می‌کند، فروفلویید با انتقال انرژی گرمایی به محیط اطراف به آسایش می‌رسد. دو مکانیسم اصلی مسئول این آسایش، آسایش براونی و آسایش نیل است. مکانیسم آسایش براونی به علت چرخش فیزیکی خود ذرات است و مکانیسم آسایش نیل به علت چرخش ممان مغناطیسی در داخل ذرات است. برای فهم آسان‌تر هر کدام از این مکانیسم‌های آسایش، می‌توانیم نانوذرات را به صورت ثابت و متحرک در نظر بگیرم. در صورتی‌که ذره ثابت باشد، امکان حرکت آزاد ذره و به آسایش رسیدن ذره از طریق مکانیسم آسایش براونی وجود ندارد و ذرات تنها از طریق مکانیسم نیل انرژی جذب شده را به محیط اطراف آزاد می‌کنند، و ممان آن‌ها با جهت جدید میدان مغناطیسی همسو می‌شود. ولی در صورتی که ذره آزاد باشد، امکان فرایند آسایش براونی و نیل هر دو وجود دارد (شکل 4). برای هر کدام از این مکانیسم‌های آسایش، زمان آسایش نیل T_N و براونی T_B تعریف می‌شود که منجر به یک زمان آسایش مؤثر (T_eff) می‌شود. زمان آسایش براونی توسط خواص هیدرودینامیک مایع و زمان آسایش نیل توسط انرژی آنیزوتروپی مغناطیسی ذرات سوپرپارامغناطیس تعیین می‌شود.
همچنین باید توجه داشت که مکانیسم براونی از طریق اصطکاک ویسکوز بین ذرات و بین ذرات و مایع باعث تولید حرارت در محیط اطراف می‌شود که به عنوان اتلاف انرژی ویسکوز نیز شناخته می‌شود.

3- چالش‌های هاپیپرترمی مغناطیسی به منظور استفاده‌های درمانی

با توجه به مطالعات تجربی بسیاری که در زمینه هایپرترمیای مغناطیسی صورت گرفته است، چالش‌ها و فرصت‌های مختلفی در این زمینه وجود دارد که محققین بایستی مد نظر داشته باشند. در این مقاله به بعضی از این موارد اشاره می‌شود.

1-3- به دست آوردن حداکثر SAR

به آهنگ میزان جذب انرژی زمانی که فروفلویید در معرض میدان مغناطیسی قرار دارد، SAR (Specific Absorbtion Rate) گفته می‌شود. رسیدن به حداکثر SAR ممکن در نانوذرات مغناطیسی، به ما اجازه می‌دهد که از مقدار کمتر فروفلویید تزریقی استفاده کنیم. SAR به پارامترهایی مانند مغناطش‌پذیری، اندازه ذرات، توزیع اندازه ذرات و قدرت و فرکانس میدان مغناطیسی متناوب مورد استفاده بستگی دارد. آنچه مسلم است این است که باید سعی شود با دستکاری پارامترهای موجود، مواد مغناطیسی با حداکثر SAR ایجاد شوند تا هایپرترمیا با کمترین مقدار ممکن از نانوذرات مغناطیسی (که در بسیاری از مواد دارای مشکلات سمیت هستند) در داخل تومور ایجاد شود.

2-3- بهبود خواص مغناطیسی نانوساختارهای مورد استفاده

انواع مختلفی از نانوساختارهای مغناطیسی از آلیاژهای آهن و کبالت با خواص مغناطیسی بهتر نسبت نانوذرات اکسید آهن قابل سنتز هستند، اما متأسفانه این ساختارها زیست‌سازگار نبوده و قابل استفاده در کاربردهای درون تن نیستند. با این وجود، پیشنهاد‌هایی برای استفاده از این ساختارها وجود دارد. یک راهکار برای حل این مشکل این است که این ساختارها در غلظت‌های کم که خواص سمی قابل توجهی ندارند، برای هایپرترمیا استفاده شوند. در راهکار دیگر که کاربردی‌تر است استفاده از ساختارهای هسته-پوسته (پوشاندن ذرات با مواد زیست سازگاری مانند طلا یا سیلیکا) مورد توجه قرار گرفته است (شکل 5).
مهندسی شکل، اندازه و سایر خواص مربوط به ویژگی‌های مغناطیسی که موجب بهبود خواص مغناطیسی نانوذرات تأیید شده برای استفاده‌های درون‌تن می‌شود نیز می‌تواند به عنوان راهکاری مناسب برای بهبود بازده هایپرترمی و به دست آوردن SAR بالا به کار گرفته شود.

3-3- حذف یا کاهش اثرات سمی نانومواد مورد استفاده

در بیشتر مطالعات هایپرترمیا با نانوذرات مغناطیسی، علت مرگ سلولی را ناشی از افزایش حرارت می‌دانند و اثر سمیت ذاتی خود نانوذرات به کار گرفته شده کمتر مورد بررسی قرار گرفته شده است. بررسی‌های سمیت صورت گرفته نیز بیشتر دوره‌های زمانی کوتاه‌مدت را مدنظر قرار می‌دهند. اثر میدان مغناطیسی، فرکانس و توان به کار رفته، غلظت مواد به کار گرفته شده بر روی سلول‌ها، بافت‌ها و مایعات بیولوژیک نیز به خوبی بررسی نشده است.
خواص غیرمعمول نانوذرات مختلف به کار گرفته شده و وجود عوامل ساختاری مختلف بر روی آن‌ها (Multifunctionality) چالش دیگری برای فهم فارماکوکنتیک و نحوه‌ توزیع آن‌ها در بدن و همچنین پاک‌سازی و حذف آن‌ها از بدن است. مطالعات فارماکوکینتیک و سمیت جامع و فراگیر برای بررسی ویژگی‌های نانوذرات مغناطیسی لازم و ضروری است.

4-3- ایجاد و حفظ درجه حرارت درمانی

با وجود استفاده از نانوذراتی که به صورت انتخابی در سلول‌ها و بافت توموری تجمع می‌یابند، باز هم در عمل، القا و حفظ دمای بالاتر از دمای سیستمی بدن چالش مهم پیش روی درمان هایپرترمیای مغناطیسی است. در واقع باید عمل خنک‌کنندگی جریان خون در هایپرترمیای مغناطیسی مد نظر قرار گیرد. باید توجه داشت که در تومورها که معمولاً دارای ساختار عروقی نامنظم و نشت‌کننده هستند، جریان خون در مناطق مختلف متفاوت است و حتی سرعت جریان خون در حین هایپرترمیا متفاوت از سرعت جریان خون طبیعی است. بنابراین بایستی توجه داشت که انتقال همرفت گرمایی توسط جریان خون در نهایت باعث کاهش دمای تومور می‌شود، به ویژه اگر تومور در نواحی با جریان خون بالا مانند کبد، کلیه و ریه قرار داشته باشد. بنابراین توصیه می‌شود که علاوه بر هایپرترمیای مغناطیسی از یک درمان همراه دیگر مانند رادیوتراپی یا شیمی‌درمانی استفاده شود تا از بازگشت دوباره تومور جلوگیری شود.
از موارد دیگری که باعث توزیع دمای مناسب در تمام نقاط تومور و عدم آسیب سلول‌های سالم در حین هایپرترمیای مغناطیسی می‌شود، هدف‌گذاری (Targeting) دقیق و مناسب نانوذرات با عوامل هدف‌گیری (Targeting moieties) مناسب است. هدف بسیاری از مطالعات هایپرترمیای مغناطیسی اخیر در واقع طراحی یک سیستم هدف‌گذاری مناسب برای نانوذرات مغناطیسی بوده است. در واقع فرمولاسیون‌های نانوذرات مغناطیسی برای عبور از سدهای زیستی مانند سد خونی-مغزی (Blood-Brain Barrier) و اندوتلیوم عروقی و نیز فرار از سیستم رتیکلواندتلیال نیاز به یک استرتژی هدف‌گیری جامع و مناسب دارند.

5-3- کنترل توزیع دما در حین هایپرترمیا

یکی از چالش‌های دیگر در درمان‌های هایپرترمیا، وجود یک راهکار مناسب برای پایش دما به صورت دقیق در حین هایپرترمیا است. در حال حاضر برای درمان‌های عمومی هایپرترمیا از روش‌های تهاجمی که در آن سنسور ترمومتر با یک جراحی زیرپوستی با هدایت اولتراسوند یا فلوروسکوپی در ناحیه مورد نظر قرار داده می‌شود، استفاده می‌شود.
به منظور ایجاد یک روش غیرتهاجمی برای دماسنجی چندین راهکار مطرح شده است. در راهکار اول از مدل‌های محاسباتی گرمایش با در نظر گرفتن فاکتورهای مختلف مانند گردش خون، ویژگی‌های میدان و نانوساختارهای مغناطیسی به کارگرفته شده، گرمای ایجاد شده توسط نانوذرات و خود سلول‌های بدن، برای بررسی حرارت در نقاط مختلف تومور استفاده شده است. توسعه چنین مدل‌های برای کاهش دوز گرمایی سلول‌های سالم و کاهش اکسپوژر میدان بر بیمار بسیار ضروریست.
به منظور پایش توزیع دما اخیراً از نانوذرات مغناطیسی پوشیده شده با پلیمرهای فلوروسانس حساس به دما نیز استفاده شده است. به نحوی که با ایجاد گرما توسط نانوذره، رنگ فلوروسانس موجود در ساختار رها شده و با اسپکتروفلورومتر قابل رؤیت است. استفاده از دوربین‌های حرارتی مادون قرمز که در خارج از محدوده میدان مغناطیسی قرار می‌گیرند نیز از جمله روش‌های غیرتهاجمی مورد استفاده است.

4- کنترل رهایش دارو از نانوساختارهای مغناطیسی

اخیراً مطالعات زیادی صورت گرفته که از تکنیک هایپرترمیای مغناطیسی برای فعال کردن یا رهایش داروهای ضدسرطان از نانوحامل‌ها استفاده می‌کند. به طور معمول در این روش‌ها از حرارت ایجاد شده ناشی از اثر میدان مغناطیسی بر نانوذرات مغناطیسی برای رهایش یا فعال کردن داروهای ضد سرطان استفاده می‌شود.

5- ایجاد مقاومت گرمایی در سلول‌ها

یکی از چالش‌های پیش روی هایپرترمی ایجاد مقاومت گرمایی در سلول‌های سرطانی تحت تیمار هایپرترمی است. هایپرترمیا به دو شکل باعث کشتن سلول‌ها می‌شود. به طور معمول در صورتی که تیمار گرما به صورت طولانی مدت و با سرعت گرمایش کم باشد، باعث مرگ سلولی آپاپتوزی می‌شود و در صورتی که سرعت گرمایش بالا باشد، باعث مرگ سلولی نکروزی می‌شود. به طور معمول در تیمارهایی که منجر به آپاپتوز می‌شوند، برخی سلول‌ها توانایی ایجاد مقاومت در برابر فرایند آپاپتوز را دارند. برای استفاده از یک برنامه‌ریزی دقیق گرمایی فاکتورهایی مانند گرمایش سریع اولیه باید مد نظر قرار بگیرد. براساس داده‌های به دست آمده از مطالعات، منحنی دوز-پاسخ برای درمان هایپرترمیا مشابه منحنی‌های دوز-پاسخ برای رادیو درمانی و شیمی درمانی است و امکان ایجاد مقاومت گرمایی در صورت عدم استفاده از برنامه گرمایش صحیح، وجود دارد.

6- ترکیب درمان‌های دیگر با هایپرترمیا

همان‌طوری که در مقالات قبلی گفته شد، هایپرترمیا در حضور درمان‌های دیگری مانند شیمی‌درمانی یا رادیو درمانی دارای نتایج اثربخش‌تری است. همین امر برای هایپرترمیای مغناطیسی نیز مطرح است. رادیوتراپی باعث دناتوره شدن سلول‌های بدخیم می‌شود، زمانی که هایپرترمیا به همراه رادیوتراپی همراه باشد، گرمای آزاد شده از ذرات مغناطیسی باعث ایجاد تغییرات در چرخه سلولی می‌شود که موجب دناتوره شده سریع‌تر سلول‌های بدخیم از طریق اگریگه شدن پروتئین‌های هسته سلول می‌شود. نسبت افزایش حرارتی [thermal enhancement ratio] به صورت نسبت حساسیت سلول‌ها به تابش (اشعه یونیزان) در دمای 37 درجه سانتی‌گراد به نسبت حساسیت سلول‌ها در دمای بالاتر تعریف می‌شود. از آنجایی که قسمت داخلی تومور به علت فقدان گردش خون مناسب فاقد اکسیژن کافی است، معمولاً درمان رادیوتراپی اثر کمی بر این مناطق دارد، در زمانی که دما بالا می‌رود میزان خون این مناطق افزایش یافته و اثربخشی رادیوتراپی افزایش می‌یابد. استفاده از درمان‌های همراه دیگر مانند شیمی درمانی به همراه هایپرترمیای مغناطیسی و رادیوتراپی نیز می‌تواند اثربخشی درمان را بالاتر ببرد.

7- نتیجه‌گیری

هایپرترمیای مغناطیسی در مطالعات برون‌تن نتایج خوبی در درمان سلول‌های سرطانی نشان داده است. مطالعات صورت گرفته در مدل‌های حیوانی، عملکرد مناسب این روش را برای درمان تومورهای مختلف اثبات کرده است. لازم به ذکر است که این روش در حال حاضر برای بعضی از انواع سرطان مانند تومورهای گلیوما (Glioma) تحت بررسی‌های بالینی قرار دارد. صرف نظر از ملاحظات و چالش‌های تکنیکی که بعضی از آن‌ها در این مقاله ذکر شد، این روش برای بهینه‌سازی نیاز به مطالعات و بررسی‌های بیشتر دارد.